免疫治疗改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，以帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂治疗让患者长期带瘤生存变为现实。随着生存期延长，患者对治疗便捷性、生活质量的需求日益凸显。而传统静脉给药需频繁就诊且单次输液≥30分钟，给长期治疗的患者造成一定负担。大分子药物皮下注射技术的发展带来了新方向，其凭借缩短治疗时间、减少医疗资源占用、提升患者自主性等优势，成为当下免疫治疗领域的研发热点。2025年ELCC与AACR两大国际会议上，帕博利珠单抗皮下制剂的关键研究数据相继公布，为其在临床实践中的应用描绘了清晰图景。 MK-3475A-D77研究是一项Ⅲ期、随机、开放标签临床试验，纳入377例初治晚期NSCLC患者，随机分配接受帕博利珠单抗皮下注射（SC，790mg Q6W）或静脉注射（IV，400mg Q6W）联合化疗，旨在评估两组的药代动力学、疗效及安全性差异。主要研究终点为第1周期观察的药代动力学暴露量（AUC0-6wk）和稳态谷浓度（Ctrough）。 本次ELCC大会报告结果显示，截至2024年7月12日，中位随访9.6个月，该研究达到双主要终点：帕博利珠单抗皮下注射的AUC0-6wk达静脉给药的1.14倍（P＜0.0001），稳态Ctrough更是提升至静脉组的1.67倍（P＜0.0001），均显著高于预定非劣效性界值0.8，从药代动力学角度证实皮下给药可实现与静脉输注相当甚至更优的药物暴露水平。 疗效方面，两组客观缓解率（45.4% vs 42.1%）、无进展生存期（8.1个月 vs 7.8个月）保持一致，总生存期均未达到。安全性上，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相近（47.0% vs 47.6%），未出现新的安全事件，而皮下组仅2.4%（6例）患者出现轻微注射部位反应（如红斑、疼痛等1级事件）。此外，与静脉组相比，其便捷性优势尤为突出——中位注射时间仅2分钟，较静脉输注（>30分钟）大幅缩短，极大减少了患者在院时间。 另一项与MK-3475A-D77研究同步进行的时间-动作研究显示，与静脉注射帕博利珠单抗相比，皮下注射使患者在治疗椅上和治疗室中的时间均减少近50%，医护人员在治疗相关任务上的总活动时间减少45.7%。可见，皮下注射可以优化医疗资源利用，同时缩短患者候诊及治疗时间，减少就医疲劳，尤其适合长期治疗患者。 除了MK-3475A-D77试验，皮下注射帕博利珠单抗还有多项研究正在进行中，包括在PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者中的MK-3475A-F84 Ⅲ期试验、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤以及复发或难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中的MK-3475A-F65 Ⅱ期试验，评估参与者偏好的MK-3475A-F11 Ⅱ期试验等。 本次AACR报道了一项评估帕博利珠单抗皮下注射在晚期或转移性实体瘤患者（包括晚期黑色素瘤、肾癌、NSCLC）中的生物利用度的Ⅰ期MK-3475A-C18研究数据，该研究对比了165mg/mL与130mg/mL两种浓度皮下制剂的药代动力学及安全性。结果显示，两组生物利用度均达61%，主要药代动力学参数（Cmax、AUC等）无显著差异，但165mg/mL浓度因注射体积更小、更便于操作，被确定为后续开发的优选浓度（对应790mg Q6W方案）。安全性方面，抗药物抗体发生率极低，仅2%患者出现抗帕博利珠单抗抗体，4%出现抗透明质酸酶抗体，且未对药物暴露量产生影响；注射部位不良事件发生率低，均为轻微1级反应，无严重局部或系统性毒性。 此外，该研究的队列4评估了帕博利珠单抗皮下注射395 mg Q3W方案在晚期黑色素瘤中的药代动力学、安全性和耐受性，结果显示该方案与790 mg Q6W皮下注射和200 mg Q3W静脉注射给药方案的PK暴露量基本一致，整体安全性相当，后续的进一步研究可能为患者提供另一种皮下注射方案。 董晓荣教授（华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任）表示：本次ELCC和AACR大会上帕博利珠单抗皮下制剂多个研究结果的公布，不仅证实了其在实体瘤尤其是NSCLC中的疗效、安全性，同时也让我们看到了未来抗肿瘤免疫治疗走向日常的可能。对于患者而言，皮下制剂带来的变革远不止于治疗时间的缩短，皮下注射可在门诊快速完成，甚至未来借助预充式注射器等装置实现居家操作，极大减少往返医院的频次。尤其对于老年患者或偏远地区人群，这一模式显著降低了治疗门槛。从医疗系统角度看，皮下制剂的普及将有效优化资源配置——治疗椅周转率的提升、耗材成本的降低，可缓解肿瘤科室长期存在的床位紧张与成本压力，同时推动优质医疗资源向基层下沉。 范云教授（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任）表示，在疗效一致性验证方面，尽管目前有药代学及短期疗效的相关数据支持，未来仍需建立全国多中心登记临床研究，并在真实世界研究中验证疗效与静脉制剂的一致性，同时关注特殊人群如肥胖（BMI≥30）或肌肉量减少等患者的药代动力学差异。安全性方面，未来仍需持续优化生产工艺，除了局部不良反应，辅料相关不良事件以及免疫相关不良反应（irAEs）的管理仍需关注，长期安全性数据需进一步在真实世界中积累。同时需要警惕皮下制剂可能的"便捷化监测盲区"，尤其是长期用药者（≥6个月），需定期随访监测。她还期待家庭医疗模式普及，部分患者可实现居家治疗，同时加强基层医护培训与多学科协作（MDT）。 ELCC与AACR的研究成果，为帕博利珠单抗皮下制剂的临床应用奠定了坚实基础：疗效等效、安全可控、便捷性突出，三大优势使其成为长生存时代的理想选择。当免疫治疗进入"精准与便捷"并重的新阶段，皮下制剂不仅是给药方式的革新，更是以患者为中心的医疗理念的实践——让治疗不再是沉重的负担，而是融入生活的一部分。随着全球多中心Ⅲ期研究的推进，这一剂型有望在未来逐步惠及更多肿瘤患者，引领免疫治疗进入"轻时代"。 （本文经宋霞教授、董晓荣教授、范云教授审阅）Ⅲ期MK-3475A-D77研究：皮下制剂疗效不减、体验更佳
多瘤种探索与剂量优化
专家观点：皮下制剂将重塑免疫治疗格局
展望：引领"以患者为中心"的抗肿瘤治疗变革
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